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生物活性
RMC-7977 是一种具有口服活性的三复合 RAS 抑制剂，可同时结合亲环蛋白 A (CYPA) (Kd = 195 nM) 和 KRAS (G12V) (Kd = 292 μM)，对 KRAS、NRAS 和 HRAS 三种 RAS 蛋白及其各种野生型和突变型变体具有广谱抑制活性。RMC-7977 通过抑制 ERK、CRAF和 RSK 磷酸化以及增加 PARP 剪切来诱导细胞凋亡 (Apoptosis)，可导致肿瘤消退，减少 KRASG12C 癌症模型的耐药性，并且在多种 RAS 癌症模型中具有良好的耐受性。
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体外研究
RMC-7977 (3-300 nM, 24 小时) 在表达 KRas 蛋白的小鼠胚胎成纤维细胞 (MEFs，缺乏 Ras 基因，通过引入外源野生型或突变 KRAS 基因来表达 KRas 蛋白) 中对 KRAS 信号通路具有抑制活性[1]。
RMC-7977 (0.1-10 nM，48 小时) 以浓度依赖的形式抑制 RAS 依赖型癌细胞 (即由于KRAS、NRAS 或 EGFR 突变，导致 RAS 通路激活的癌细胞) 的细胞增殖和下游信号传导 (即降低 pERK 水平)[1]。
RMC-7977 (1-100 nM，48 小时) 可在 KRASG12V和 KRASG12C细胞中通过抑制 RAF、ERK 、RSK 的磷酸化和增加 PARP 剪切，来诱导细胞凋亡。
RMC-7977 (5-33 nM, 96 小时) 可抑制由 FLT3-ITD (Molm-14, MV4-11)、KIT (Kasumi-1, SKNO-1) 和 RAS 突变 (NRAS - OCIAML-3, HL-60, KRAS - NOMO-1) 驱动的急性髓性白血病 (AML) 细胞系的增殖 (IC50 值在 5-33 nM)，以及抑制 MAPK 通路信号传导。
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体内研究
直接靶向活性 RAS 的 RMC-7977 (10 mg/kg，口服，每日 1 次，每周连续 5 天后停止 2 天，共 28 天) 在异种移植的 KRASG12X 小鼠模型中具有更优越的抗肿瘤活性。
RMC-7977 (10 mg/kg，口服，每日 1 次，每周连续 5 天后停止 2 天，共 90 天) 在含 KRASG12X 突变的 PDAC、CRC 、NSCLC 及异种移植小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性，能持续诱导肿瘤消退且在小鼠模型中具有良好的耐受性[1]。
RMC-7977 (10 mg/kg，口服，每日 1 次，共 28 天) 介导的 RAS 抑制不会损害免疫健全小鼠中的免疫细胞功能[1]。
RMC-7977 (10 mg/kg，口服，每日 1 次共 28 天) 可以抑制 KRAS(G12C) 突变的 PDX 小鼠模型 (来源于 Sotorasib (HY-114277) 处理后复发的 NSCLC 肿瘤细胞) 对 KRAS(G12C) 抑制剂的适应性[1]。
RMC-7977 (10-50 mg/kg，口服，单次给药) 可以有效抑制人源胰腺导管腺癌 (PDAC) 异种移植小鼠模型 (Capan-1 (KRASG12V)) 中的 RAS-MAPK 信号传导，且在肿瘤组织中保持较高浓度。
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激酶实验
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细胞实验
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动物实验
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不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）
|  动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg)×动物 B的Km系数/动物 A的Km系数 |
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例如，已知某工具药用于小鼠的剂量为88 mg/kg , 则用于大鼠的剂量换算方法：将88 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到该药物用于大鼠的等效剂量44 mg/kg。
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参考文献
1.Tumour-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer.2024 May;629(8013):927-936.
2.Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy.2024 May;629(8013):919-926
分子式
C47H60N8O6S |
分子量
865.1 |
CAS号
2765082-12-8 |
储存方式
-20°C |
溶剂（常温）
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DMSO
100 mg/mL |
Water
Insoluble |
Ethanol
100 mg/mL |
体内溶解度
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Clinical Trial Information ( data from http://clinicaltrials.gov )
注：以上所有数据均来自公开文献，并不保证对所有实验均有效，数据仅供参考。
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相关化合物库
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